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當(dāng)拉曼“光學(xué)指紋”遇上AI大腦:腦膠質(zhì)瘤手術(shù)有了“分子導(dǎo)航”

更新時(shí)間：2026-08-10

你知道嗎？每種分子都有自己獨(dú)特的“光學(xué)指紋"——這就是拉曼光譜。它就像給物質(zhì)做“身份掃描"，只需一束激光，就能識(shí)別出“你是誰(shuí)"。如今，這項(xiàng)曾屬于物理實(shí)驗(yàn)室的精密技術(shù)，正在走進(jìn)神經(jīng)外科的手術(shù)室，成為醫(yī)生實(shí)時(shí)識(shí)別腫瘤基因類型的“火眼金睛"。復(fù)旦大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)將拉曼光譜、納米探針與人工智能深度融合，在手術(shù)臺(tái)上僅需7分鐘就能為腦膠質(zhì)瘤“驗(yàn)明正身"，幫助醫(yī)生實(shí)現(xiàn)從“憑經(jīng)驗(yàn)動(dòng)刀"到“按分子信息下刀"的跨越。

圖1：通過(guò)檢測(cè)氧化還原相關(guān)代謝物鑒別膠質(zhì)瘤 IDH1 基因型

一、神經(jīng)外科的難題：切與不切，都是生死抉擇

腦膠質(zhì)瘤是最常見(jiàn)的原發(fā)性腦惡性腫瘤，手術(shù)切除至今仍是治療的核心手段。但膠質(zhì)瘤細(xì)胞就像雜草的根系，悄無(wú)聲息地侵入正常腦組織，肉眼根本無(wú)法分辨邊界。

這給神經(jīng)外科醫(yī)生帶來(lái)了巨大的挑戰(zhàn)：

a.切除不足：殘留的腫瘤細(xì)胞會(huì)導(dǎo)致快速?gòu)?fù)發(fā)。

b.過(guò)度切除：可能損害神經(jīng)、血管或功能區(qū)，導(dǎo)致癱瘓、失語(yǔ)等嚴(yán)重后遺癥。

而更棘手的是，同樣是“膠質(zhì)瘤"，基因類型不同，患者命運(yùn)天差地別。2021年世界衛(wèi)生組織（WHO）最新分類標(biāo)準(zhǔn)明確指出：IDH1基因突變狀態(tài)是膠質(zhì)瘤分型的核心分子標(biāo)志。

IDH1突變型（IDH1-MUT）：患者預(yù)后較好，中位生存期可達(dá)76個(gè)月，且對(duì)放化療敏感。手術(shù)策略可更傾向于“功能保護(hù)"。

IDH1野生型（IDH1-WT）：患者預(yù)后較差，中位生存期僅約34.6個(gè)月，對(duì)傳統(tǒng)放化療不敏感。手術(shù)策略應(yīng)更傾向于“最大范圍安全切除"。

然而，現(xiàn)有檢測(cè)方法——基因測(cè)序或免疫組化——耗時(shí)數(shù)天，根本無(wú)法在手術(shù)中使用。術(shù)中無(wú)法知道腫瘤的“性格"，醫(yī)生就像在“開(kāi)盲盒"。

二、另辟蹊徑：不測(cè)基因，測(cè)“代謝指紋"

既然IDH1基因突變會(huì)改變細(xì)胞內(nèi)的代謝狀態(tài)，那能不能通過(guò)檢測(cè)代謝物的變化來(lái)“反推"基因型？研究團(tuán)隊(duì)正是抓住了這個(gè)思路。

他們發(fā)現(xiàn)，IDH1突變會(huì)引發(fā)兩個(gè)顯著且相反的代謝改變：

二氧烷（H?O?）——顯著升高（氧化壓力增大）

還原型谷胱甘肽（GSH）——顯著下降（抗氧化能力減弱）

圖2：左圖兩種拉曼報(bào)告分子 RR1、RR2 的化學(xué)結(jié)構(gòu)，二者分別對(duì)谷胱甘肽（GSH）、二氧烷（H?O?）產(chǎn)生特異性響應(yīng)；右圖RR1 隨谷胱甘肽濃度變化的 SERS 光譜、RR2 隨二氧烷濃度變化的 SERS 光譜；谷胱甘肽濃度區(qū)間：0.5~20 mmol/L，二氧烷濃度區(qū)間：0~200 μmol/L。

也就是說(shuō)，只要能在術(shù)中同時(shí)、精準(zhǔn)地測(cè)出這兩種分子的濃度，就等于拿到了判斷IDH1基因型的“鑰匙"。

但問(wèn)題來(lái)了：如何在混雜著數(shù)十種分子的腫瘤組織中，快速鎖定并定量檢測(cè)這兩個(gè)目標(biāo)？

答案就藏在表面增強(qiáng)拉曼散射（SERS）技術(shù)里。

三、技術(shù)揭秘：拉曼“指紋" + AI解碼 = 術(shù)中“基因雷達(dá)"

要實(shí)現(xiàn)上述目標(biāo)，研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一套精妙的組合技術(shù)：普通拉曼信號(hào)極其微弱。為此，研究團(tuán)隊(duì)用金納米星作為“信號(hào)放大器"，當(dāng)目標(biāo)分子靠近納米金表面時(shí)，拉曼信號(hào)可被增強(qiáng)百萬(wàn)倍——這就是表面增強(qiáng)拉曼散射（SERS）。

1.智能探針Au-R12P：一針測(cè)雙標(biāo)

團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一款集雙重檢測(cè)功能于一體的SERS納米探針（Au-R12P）。你可以把它想象成一個(gè)能夠同時(shí)識(shí)別“紅綠燈"和“車速"的多功能探測(cè)器：

RR1（GSH感應(yīng)器）：遇到GSH時(shí)，542 cm?1處的拉曼峰強(qiáng)度顯著上升，GSH濃度越高，信號(hào)越強(qiáng)。

RR2（H?O?感應(yīng)器）：遇到H?O?時(shí)，628 cm?1處的拉曼峰強(qiáng)度顯著下降，H?O?濃度越高，信號(hào)越弱。

內(nèi)置基準(zhǔn)峰（928 cm?1）：這個(gè)峰不隨兩種代謝物變化，用于校正信號(hào)波動(dòng)，確保測(cè)量精準(zhǔn)可靠。

更關(guān)鍵的是，兩個(gè)檢測(cè)通道互不干擾，可以同時(shí)獨(dú)立工作——這就是“正交響應(yīng)"的優(yōu)勢(shì)。

圖3：A）Au-R12P 針對(duì)氧化還原代謝物的比率響應(yīng)原理示意圖。 B）生理濃度區(qū)間內(nèi)，不同谷胱甘肽（0.5–20 mM）條件下 Au-R12P 在磷酸鹽緩沖液（PBS）中的拉曼光譜。 C）僅添加谷胱甘肽（濃度 0.5~20 mM，二氧烷濃度為 0 mM）時(shí)，Au-R12P 的拉曼強(qiáng)度比值（I542/I928 and I628/I928）隨谷胱甘肽濃度變化曲線，每組樣本 n=5。 D）生理濃度區(qū)間內(nèi)，不同二氧烷（5–200 μM）條件下 Au-R12P 在磷酸鹽緩沖液（PBS）中的拉曼光譜。 E）僅添加二氧烷（濃度 5~200 μM，谷胱甘肽濃度為 0 mM）時(shí)，Au-R12P 的拉曼強(qiáng)度比值（I542/I928 and I628/I928）隨二氧烷濃度變化曲線，每組樣本 n=5。

3. AI大腦 DBCNet：讓光譜“說(shuō)話"

傳統(tǒng)的拉曼光譜解讀需要人工比對(duì)、擬合，耗時(shí)長(zhǎng)且易出錯(cuò)。為此，團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了名為DBCNet的深度學(xué)習(xí)模型，專門處理這些光譜“指紋"：

基于9600條不同濃度GSH和H?O?的光譜數(shù)據(jù)訓(xùn)練；

采用雙分支結(jié)構(gòu)分別學(xué)習(xí)兩種代謝物的特征；

引入批次關(guān)聯(lián)機(jī)制，充分挖掘不同光譜之間的差異信息。

圖4： DBCNet 網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)示意圖，該網(wǎng)絡(luò)用于解析氧化還原代謝物體系下 Au-R12P 探針的拉曼光譜。將隨機(jī)選取 N 條 Au-R12P 拉曼光譜構(gòu)成一個(gè)小批次數(shù)據(jù)，先通過(guò)相對(duì)位置矩陣（RPM）算法將一維光譜轉(zhuǎn)換為二維圖像，再基于 ResNet-18 骨干網(wǎng)絡(luò)完成光譜特征向量的初始化。網(wǎng)絡(luò)采用雙分支架構(gòu)，借助批次相關(guān)模塊分別對(duì) GSH、H?O?的原始特征進(jìn)行精細(xì)化優(yōu)化；批次相關(guān)模塊會(huì)計(jì)算同一批次內(nèi)任意兩條光譜的特征相似度。最終通過(guò)全連接層輸出 GSH 與 H?O?的預(yù)測(cè)濃度。

結(jié)果顯示，DBCNet預(yù)測(cè)GSH和H?O?濃度的決定系數(shù)（R2）超過(guò)0.99，平均預(yù)測(cè)誤差比傳統(tǒng)模型降低了30%以上，數(shù)秒內(nèi)即可完成分析。

四、臨床實(shí)戰(zhàn)：7分鐘，從組織到答案

這套技術(shù)的最大亮點(diǎn)在于簡(jiǎn)單、快速、契合手術(shù)場(chǎng)景：

1、樣本處理極簡(jiǎn)：切下的腫瘤組織塊，在含有Au-R12P探針的溶液中浸泡5分鐘，探針就能滲透進(jìn)入組織表層約0.5毫米。

2、掃描快速：醫(yī)生使用手持式拉曼掃描儀，對(duì)組織表面多個(gè)點(diǎn)位進(jìn)行點(diǎn)對(duì)點(diǎn)掃描，2分鐘可完成數(shù)十個(gè)點(diǎn)的數(shù)據(jù)采集。

PTRam FIB785 手持式拉曼光譜儀

3、AI即時(shí)解碼：數(shù)據(jù)傳入DBCNet模型，實(shí)時(shí)生成組織表面的H?O?和GSH濃度分布圖，整個(gè)過(guò)程從組織離體到出結(jié)果，僅需約7分鐘。

五、結(jié)語(yǔ)

這篇研究展示了人工智能、納米材料、光譜分析三大前沿技術(shù)融合的巨大潛力。它讓原本只能在實(shí)驗(yàn)室完成的基因分型，有望在手術(shù)臺(tái)上“即時(shí)"實(shí)現(xiàn)。這不僅僅是一次檢測(cè)技術(shù)的革新，更是向 “實(shí)時(shí)分子影像引導(dǎo)的精準(zhǔn)神經(jīng)外科" 時(shí)代邁進(jìn)的關(guān)鍵一步，為無(wú)數(shù)腦膠質(zhì)瘤患者帶來(lái)了新的希望。

知識(shí)點(diǎn)速覽：

拉曼光譜：利用激光照射產(chǎn)生的非彈性散射光，獲取分子的“指紋"信息，用于識(shí)別物質(zhì)身份。

SERS（表面增強(qiáng)拉曼散射）：借助金/銀納米結(jié)構(gòu)，將拉曼信號(hào)增強(qiáng)百萬(wàn)倍，實(shí)現(xiàn)超高靈敏度檢測(cè)。

IDH1基因：膠質(zhì)瘤最重要的分子分型標(biāo)志物，直接決定患者預(yù)后和治療策略。

正交響應(yīng)：兩種檢測(cè)通道互不干擾，能夠同時(shí)獨(dú)立檢測(cè)不同目標(biāo)物質(zhì)。

深度學(xué)習(xí)：一種人工智能算法，能夠自動(dòng)學(xué)習(xí)復(fù)雜數(shù)據(jù)特征，實(shí)現(xiàn)高精度預(yù)測(cè)和分類。

（注：本文內(nèi)容基于發(fā)表于《Advanced Science》期刊的學(xué)術(shù)論文《Artificial Intelligent‐Enhanced Metabolite Profiling for Intraoperative IDH1 Genotyping in Glioma Using an Orthogonally Responsive SERS Probe》編寫(xiě)，旨在進(jìn)行科學(xué)知識(shí)傳播，不構(gòu)成任何醫(yī)療建議。）

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